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Mise au point d'une méthode de dosage plasmatique du dolutégravir en 2D LC-MS/MS : application à l'étude de l'interaction pharmacocinétique entre le dolutégravir et la névirapine / Matthieu Grégoire ; [sous la dir. de] Eric Dailly . - , 2015 . - 1 vol. (75 f.) : ill. ; 30 cm
Thèse soutenue à Rennes 1 sous le sceau de l'Université Européenne de Bretagne

Contient des articles en anglais

Publication autorisée par le jury

Bibliogr. f. 50-55 (54 réf.)




Le dolutégravir est le dernier inhibiteur de l’intégrase du VIH commercialisé. Son association avec la névirapine, un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse du VIH, est séduisante tant en terme de tolérance que d’efficacité. Cependant, la névirapine est connue pour induire de nombreuses enzymes comme l’UGT1A1 impliquée dans le métabolisme du dolutégravir. Dans la première partie de ce travail, une méthode permettant le dosage du dolutégravir plasmatique en HPLC-MS/MS a été développée et validée selon les normes en vigueur. Dans une seconde partie, l’influence de la névirapine sur les paramètres pharmacocinétiques du dolutégravir a été évaluée au cours d’une étude de switch d’une combinaison abacavir/lamivudine + névirapine vers abacavir/lamivudine/dolutégravir. Une diminution de l’ASC0-τ du dolutégravir de 19 % a été observée en présence de névirapine. La concentration résiduelle et la clairance du dolutégravir ont également été modifiée de manière significative (p value < 0,05). Les référentiels actuels recommandent de doubler la dose de dolutégravir en présence de névirapine voire même d’éviter cette association. Nos résultats indiquent que l’utilisation concomitante des 2 molécules est envisageable moyennant un suivi thérapeutique pharmacologique étroit et éventuellement la potentialisation pharmacologique du dolutégravir par un inhibiteur enzymatique sans nécessiter d’augmentation de posologie.Dolutegravir is the last integrase strand transfer inhibitor licensed. Its association with nevirapine, a non-nucleoside inhibitor of HIV reverse transcriptase, is attractive both in terms of safety and efficiency. However, nevirapine is known to induce many metabolic enzymes such UGT1A1 involved in dolutegravir metabolism.In the first part of this work, a method for the determination of dolutegravir concentrations with HPLC-MS/MS has been developed and validated according to guidelines. In the second part, the influence of nevirapine on the pharmacokinetics of dolutegravir has been assessed during a switch study from combination abacavir/lamivudine + nevirapine to abacavir/lamivudine/dolutegravir. A decrease in the AUC0-τ of dolutegravir of 19% has been observed when nevirapine co-administration. The through concentration and clearance of dolutégravir have also significantly changed (p value <0.05). Current guidelines recommend doubling the dose of dolutegravir in the presence of nevirapine or even avoid this association. Our results indicate that the concomitant use of these two drugs is possible when a narrow therapeutic drug monitoring and optionally the pharmacological potentiation of dolutegravir by an enzyme inhibitor without increased dose of dolutegravir.

 

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